Andrea Pazienza nasce a San Benedetto del Tronto figlio di Enrico Pazienza, professore di educazione artistica, e Giuliana Di Cretico. Residente subito a San Severo, la città del padre (nonché quella "del suo pensiero"), vi trascorre l'infanzia, passando le estati con la famiglia a San Menaio, eletta a sua dimora adottiva.
All'età di tredici anni, nel 1968, Pazienza si trasferisce per studio a Pescara, tornando quasi ogni fine settimana a San Severo, dove continua a frequentare gli amici di sempre e a lasciare tracce della sua genialità, tra l'altro realizzando le scenografie di alcuni spettacoli presso il Teatro Verdi. Nella città abruzzese si iscrive al liceo artistico e stringe amicizia con l'autore di fumetti Tanino Liberatore. In questi anni crea i suoi primi fumetti, in parte tuttora inediti, e realizza una serie di dipinti; collabora, inoltre, col Laboratorio Comune d'Arte "Convergenze", che dal 1973 espone i suoi lavori in mostre sia collettive sia personali.
Nel 1974 si iscrive al DAMS di Bologna che lascia a due esami dalla laurea. Vive gli anni della contestazione giovanile bolognese, che fanno da sfondo al fumetto Le straordinarie avventure di Pentothal, primo lavoro di Pazienza pubblicato («Alter Alter», 1977). In quella facoltà incontra altri artisti e scrittori come: Pier Vittorio Tondelli, Enrico Palandri, Giacomo Campiotti, Gian Ruggero Manzoni, Freak Antoni. Nel 1977 con Filippo Scòzzari entra a far parte del gruppo che realizza la rivista «Cannibale», fondata da Stefano Tamburini e Massimo Mattioli, a cui si unirà in seguito Tanino Liberatore. Dal 1979 al 1981 collabora col settimanale di satira «Il Male». Col gruppo di «Cannibale» e con Vincenzo Sparagna, fonda nel 1980 il mensile Frigidaire, sulle cui pagine fa la sua comparsa Zanardi. La collaborazione con Frigidaire rivela un Pazienza, per quanto insofferente delle scadenze e delle pressioni editoriali, autore estremamente prolifico. Nel soli primi mesi di vita della rivista, realizza soggetti e disegni per decine di storie in bianco e nero, a colori, e persino con tecniche miste. Tra i personaggi, Francesco Stella, L'investigatore senza nome, Pertini (per un albo speciale disegnato in tre giorni - dice Pazienza). Realizza anche molte copertine di dischi, un calendario, alcuni poster, e molti spot grafici. Inoltre omaggia Tamburini e Scòzzari di simpatiche collaborazioni, ed illustra articoli e racconti, su richiesta del direttore Sparagna. Già star del fumetto, non disdegna contributi di autori meno noti nelle sue storie (Nicola Corona, Marcello D'Angelo, un pool di coloristi per l'albo Zanardi).
Pazienza si dedica anche all'insegnamento, dapprima presso la Libera Università di Alcatraz (Santa Cristina di Gubbio) di Dario Fo (coordinata dal figlio Jacopo). Quindi nel 1983 partecipa a Bologna alla Scuola di Fumetto e Arti Grafiche Zio Feininger, fondata da Brolli e Igort in collaborazione con l'Arci locale, e insegna a fianco di Magnus, Lorenzo Mattotti, Silvio Cadelo e altri. Qui tiene personalmente un corso fino al giugno del 1984 (tra gli allievi Francesca Ghermandi, Alberto Rapisarda, Enrico Fornaroli e Sauro Turroni), raccontando quell'esperienza di insegnante qualche anno più tardi nel romanzo grafico Pompeo.
Lungi dal limitarsi al fumetto ed esprimendosi nei più diversi ambiti della grafica, Pazienza firma, in questi anni, manifesti cinematografici (tra cui quello della Città delle donne di Fellini nel 1980, e quello per Lontano da dove, regia di Stefania Casini e Francesca Marciano, nel 1983), videoclip (Milano e Vincenzo di Alberto Fortis e Michelle dei Beatles per il programma di Rai Uno Mister Fantasy), copertine di dischi (come Robinson di Roberto Vecchioni e S.o.S brothers di Enzo Avitabile) e campagne pubblicitarie. Lavora anche per l'amato mondo del teatro, realizzando scenografie e ideando locandine.
Il crescente successo riscontrato in campo grafico non gli impedisce di dipingere. Espone nuove opere sia nel 1982, in occasione della rassegna Registrazione di Frequenza presso la Galleria Comunale d'Arte Moderna di Bologna, sia nel 1983, presso la galleria milanese Nuages e alla mostra Nuvole a go-go presso il Palazzo delle Esposizioni di Roma (con Francesco Tullio Altan e Pablo Echaurren). Inoltre, decora con pitture murali l'aula del Polo Didattico della Facoltà di Lettere di Genova, e realizza il gigantesco Zanardi equestre a Cesena.
Se in questi anni Pazienza incontra una grande fama grazie al suo lavoro, contemporaneamente ne conosce anche i lati oscuri, che progressivamente lo distruggeranno: le droghe, in particolar modo l'eroina, entrano nella sua vita, alternandosi tra periodi in cui egli riesce a distaccarsene, e periodi in cui non riesce a farne a meno. È proprio a causa di ciò che ben presto viene bollato come "tossico", (anche se lui stesso, come testimonia una video-intervista a Red Ronnie del 1984, amava scherzarci sopra), lavora di meno e viene abbandonato dalla fidanzata storica.
Trasferitosi a Montepulciano nel 1984 e apparentemente disintossicato, nel giugno 1985 conosce la fumettista Marina Comandini e, un anno dopo, la sposa. Nel frattempo continua a collaborare con le più importanti riviste italiane del fumetto, tra cui «Linus», e partecipa alla creazione del mensile «Frizzer» (che si affianca a «Frigidaire»). Collabora inoltre alla rivista «Tempi Supplementari» e, dal 1986, anche con «Avaj», supplemento al mensile «Linus», con «Tango», supplemento del quotidiano «l'Unità», con «Zut», rivista satirica diretta da Vincino, e con «Comic Art». Nel 1987 firma la scenografia dello spettacolo di danza Dai colli del coreografo Giorgio Rossi, e collabora alla sceneggiatura de Il piccolo diavolo di Roberto Benigni (il comico non accredita il contributo di Pazienza, ma gli dedica l'intero film uscito postumo). È a Montepulciano che nascono opere legate alla sua crescente passione per la poesia e la storia: "Pompeo", "Campofame" da un poema di Robinson Jeffers, "Astarte".
Nella notte del 16 giugno 1988 si spegne improvvisamente a Montepulciano. Le cause precise della morte non furono mai rese note. Alcune testimonianze parlano di un ritorno all'eroina, da cui era riuscito ad allontanarsi da tempo, e di una morte dovuta ad un'overdose.
Pochi giorni dopo la sua scomparsa, si apre a Peschici, postuma, la prima mostra che avrebbe dovuto tenere insieme al padre Enrico.
È sepolto nel cimitero di San Severo (disse al padre: «se mi dovesse succedere qualcosa, voglio solo un po' di terra a San Severo, e un albero sopra...»).